联合抗大逆转录大肠杆菌药物（combination antiretroviral therapy， cART）能高效消除HIV-1在病人外周血里面的大肠杆菌乘载进而极大某种程度上延缓麻风病病人的使用寿命，但HIV-1潜藏努（latent reservoir）的发挥作用使得大肠杆菌在强大的药物治疗压力下仍再次持续大肠杆菌感染（persistence），所以如何剪除HIV-1潜藏努已成为当前自愈麻风病的首要障碍。近年来深入研究执法人员致力于HIV-1动态性自愈（functional cure）的方法，旨在通过并不相同途径逐步较小并最终扫除体内大肠杆菌潜藏努，从而使得病人在里面止cART后，大肠杆菌乘载能受益长期压制而不发生回弹。这其里面最具前瞻性的方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用高效低毒的潜藏大逆转因子（latency reversing agents， LRAs）激活潜藏努细胞核里面的HIV-1前大肠杆菌（provirus），使得静息状态的潜藏努细胞核需要再次大量遗传物质大肠杆菌，借助致细胞核恶性肿瘤效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答最终再次伤并扫除。
然而，深入研究注意到被给予庆幸的LRAs虽然能在体外和体内有效激活潜藏的HIV-1，但潜藏努细胞核并终于受益减少。换言之，单纯依靠LRAs以较小潜藏努的作法发挥作用学说和/或应用上的偏低。之后的深入研究注意到，HIV-1潜藏大肠杆菌感染的细胞核发挥作用一套特有的动态以顽强抵抗杀伤，从而有利于了大肠杆菌潜藏努的发挥作用。因此，帮助HIV-1如何依赖性细胞核通路以提升其活性（viability），以及如何超越此种依赖性，对于实质性优化“shock and kill”动态性自愈作法至关重要。
近日，Science Advances在线出版了澳大利亚爱荷华加州大学Wexner医学里面心Jian Zhu系主任团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一原作者 Dawei Zhou）。深入研究注意到，细胞核活及细胞核增殖依赖性激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1巩固潜藏大肠杆菌感染细胞核以免受杀伤起到关键性依赖性作用。
作为细胞核有丝分裂重要的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核里面的动态，常常是积极参与依赖性细胞核活与抗增殖不足之处举例来说引人关注。Jian Zhu团队注意到，HIV-1通过初始大肠杆菌感染（de novo infection）和潜藏激活（reactivation from latency）两种大肠杆菌遗传物质方式将仅有能显着提升PLK1在HIV-1天然其内核——原代CD4+ T细胞核里面PLK1的受体表达量，同时注意到HIV-1 Nef受体积极参与了PLK1的受体回落。深入研究执法人员实质性揭示了Nef可通过劫持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路回落PLK1的受体水准。不足之处深入研究证明，HIV-1激活的PLK1受体水准提升得益于加强了受体的SUMO化（SUMOylation），同时消除了乙酰基化（ubiquitination）以及受体酶复合体（proteasome）积极参与的降解。SUMO化PLK1发生入核并在核内聚集地，有利于并提升受体水准的同时也增强了细胞核活信号（cell survival signaling）。
在此基础上，深入研究执法人员注意到通过药物依赖性PLK1以及掰低PLK1表达仅有能有效加强HIV-1诱导的细胞核死亡，而在缺失HIV-1遗传物质的细胞核里，PLK1的依赖性与掰低仅有未造成明显细胞核死亡。此结果指出PLK1的发挥作用妨碍了HIV-1遗传物质所抑制的CPEs，而超越此种妨碍，大肠杆菌再次有效地诱导细胞核杀伤。实质性的深入研究指出，借助LRAs以激活潜藏的HIV-1，PLK1的药物依赖性需要明显减少HIV-1阳性病人外周血静息CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏努的主要据点）里面大肠杆菌潜藏努的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1积极参与提升潜藏细胞核生存性，顽强抵抗细胞核死亡，有利于潜藏努不足之处起到重要的依赖性作用，而依赖性PLK1则可有效辅助HIV-1潜藏努细胞核的扫除，这对在短期内实质性环绕着HIV-1动态性自愈深入研究起到了积极的指导作用。
正因如此，虽然HIV-1不是一种典型的致癌大肠杆菌（oncovirus），但麻风病病人由于传染病，尚可抑制抑制相当多麻风病度量性结核病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如姆波西恶性肿瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性里面枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、膀胱癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非麻风病度量结核病（non-ADCs， NADCs）。深入研究注意到绝大部分上述结核病伴随有PLK1的异常回落，而PLK1现今已作为重要的结核病治疗靶点来进行时类固醇研发和外科干预。因此，本深入研究的另一个亮点在于揭示了对于麻风病病人，联合PLK1类固醇与cART进行时治疗的潜在近期与重要意义。很好意味著PLK1类固醇一不足之处需要超越HIV-1潜藏细胞核顽强抵抗杀伤的固有动态，辅助潜藏努细胞核的扫除，另一不足之处也会遏制结核病的加剧与蔓延，起到一箭双雕之功效。因此，在短期内的深入研究应着眼于体内实验及外科测试（clinical trials），分析报告PLK1类固醇与cART联合使用的有效性。
澳大利亚爱荷华加州大学Wexner医学里面心病理系Jian Zhu系主任为本文电信原作者。博士后深入研究员Dawei Zhou为本文第一原作者。马萨诸塞大学匹兹堡分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯结核病深入所长Jun Qi以及诺华（剑桥）材料科学深入研究院Jay Bradner积极参与合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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