Blood：去甲基化治疗失败后，MDS理应如何治疗？

去底物药剂 （HMAs） 斯塔夫基十面体蛋白酶和地西他埠头是自体内细胞膜间歇性神经性（MDS）的规格疗法，极低毒 、可抑制血液循环专攻缓解（HI）和来得长据传年病患者适应环境，但不可去除沃克，如不与红血球干细十面体Dreamcast（HSCT）建立联系亦不可兴愈MDS。临床实践里面，HMAs有疗法催化并能依然依靠疗法催化的MDS 病患者不足一半，通常只能依靠6-24个月初，住院难兴病患者的适应环境很短。博洛尼亚Santini客座教授在BLOOD杂志以4份确诊进行时了对HMA不甘心MDS疗法的详细阐述。确诊1便是无临床资料系统性意味著，如何疗法HMA不甘心病患者？（很高危MDS）病患者女，70岁，IPSS里面危II MDS，于其多系内细胞膜间歇性（三体8和18%自体【BM】许多现代细十面体，SRSF2和ASXL1甲基化），参与临床资料系统性给与8天数规格mg斯塔夫基十面体蛋白酶+艾曲波努疗法，结果里面性粒细十面体减低，血栓无缓解，自体许多现代细十面体轻度减低，病患者无肝硬化，一般静止状态好。后期随访推断出外周血许多现代细十面体4%，自体方面为30% 许多现代细十面体。最初并无也就是说临床资料系统性，病患者Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月初后，该病患者浮现严重因素血栓减低，给与半相合Dreamcast，Dreamcast之前并未抑制生素，行氟达拉埠头+白消安+噻替为首函数调用。Dreamcast尝试，1级急性GVHD，慢性GVHD无才可麦考酚甘油、环十面体素和糖皮质激素疗法。2个月初内，该病患者血细十面体可用恢复正常人，自体内无许多现代细十面体，Karnowsky评分90%。该病患者HMA不甘心后方面为AML，以当年且癌症并未压制静止状态下给与Dreamcast疗法，之后获得16个月初适应环境。因此，很或许探讨Dreamcast在此类病患者里面的发挥作用。确诊2便是无临床资料系统性意味著，如何疗法HMA不甘心病患者？ （极低危MDS）病患者女，80岁，诊疗MDS于其多系内细胞膜间歇性，三体8，4% BM许多现代细十面体，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，多半才可献血。红细十面体转换到成刺激剂（ESA）疗法2个月初无效，下定义为难兴，给与斯塔夫基十面体蛋白酶100 mg/m2皮射3个月初，无HI，给与9个月初规格mg斯塔夫基十面体蛋白酶疗法，癌症平衡12个月初后Hb和ANC之后减低，则有方面，自体穿刺及活检见自体内细胞膜过分减极低，但许多现代细十面体并未增加，细十面体遗传专攻家见三体8，原先推断出del5q，予促红素疗法，Hb短暂正常人后又才可献血疗法。托那度醯10mg/d疗法6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功间歇性受损。极低可能性MDS贫血病患者对ESAs疗法有催化才可要几周时两者之间，用作HMA之前据估计才可疗法8周，HMA不甘心后要重原先全面性审计自体及细十面体遗传专攻家，有可能时会有来得进一步推断出。依然HMAs疗法较少抑制自体极低内细胞膜，间歇性沃克内细胞膜使得抑制剂疗法有了帮助。HMAs疗法管理HMAs疗法里面才可顺利完成管理以尽量避免疗法不甘心，包含适当的药剂mg、用作计划、审计时两者之间和具体MRSA下定义等。上和文里面的确诊2提前地确认了疗法不甘心。审计时两者之间MDS疗法催化的最终审计结果应在规格mg地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基十面体蛋白酶75mg/m2 /d×7天 每4周，据估计6天数后，提前审计有可能无法侦测单单有可能浮现的疗法催化，而HMAs疗法催化大其余部分在4－6天数时获得，也有有可能来得先于。提前暂缓疗法可致疗法催化快速忽视，之后HMAs疗法通常无效。HMA疗法期两者之间才可融洽随访，通常只才可简单天气预报是不是之后发生严重因素血细十面体减低和/浮现许多现代细十面体。自体审计两者之有规律≥6个月初，如有则有方面可提之前审计。mg和用作计划虽然几种HMAs份量和用作计划已顺利完成过审计，但各资料系统性得单单的结果相互矛盾，且缺乏大型随机资料系统性资料。弱化HMA疗法一线疗法时，经验性将HMAs与其他药剂如组成员蛋白去乙酰化酶醯、来那度醯或细十面体常为建立联系，对结果并无特别是在缓解发挥作用。以外有3期资料系统性将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系可用一线疗法MDS。HMAMRSA下定义即使HMA疗法计划适当、施打足够，仍时会发生疗法不甘心：（1）原发MRSA：疗法后无HI，方面为AML（＞20% BM许多现代细十面体），或方面为来得很高危MDS，或疗法4-6天数癌症仍为平衡，或自体极低内细胞膜且全血细十面体减低；（2）神经性MRSA：初始获得疗法催化 （CR、mCR、PR、HI）并依靠疗法，无疗法里面断或疗法两者之有规律＞5周，浮现上述任何发挥即为MRSA。无论是极低危还是很高危MDS，斯塔夫基十面体蛋白酶或地西他埠头疗法亦可浮现MRSA，MRSA后疗法或许大幅度资料系统性，但HMAsMRSA前提尚能不具体，如果去底物是HMAs主要发挥作用前提，就才可茹其关注表征闭环。DNA底物DNA去底物或过度底物模式与HMAs疗法催化缺乏也就是说性，Santini客座教授忽视CMML地西他埠头疗法催化可通过基线底物区域（DMRs）资料系统性是MRSA或疗法敏感性。DMRs并非设在内含子，而是设在增强子和突变两者之间区域，原发和神经性HMAMRSA的表征遗传专攻家扭曲是不是相同有待大幅度推测。资料系统性辨识，红血球之前体细十面体（HPC）天数静止与斯塔夫基十面体蛋白酶原发MRSA有关，由整联蛋白a5接收器捷径介导，这有可能带进疗法抑制癌药常为。HMAs即便合理也不可铲除沃克红血球，但可恢复极低甲基化负荷HPC的表征红血球，主要是因为扭曲了HPC亚沃克结构。核酸活化酶和细胞膜输送子所致也可因素HMA疗法催化，推测与核酸-三葡萄糖所含有关，进而导致地西他埠头+十面体蛋白酶脱氨酶醯的应用。HMAs疗法催化和体甲基化90%的MDS则否体甲基化时会因素表征遗传专攻家、驱动MDS病理生理专攻和HMA疗法催化/MRSA。TET2甲基化与DNA过度底物和HMA疗法催化也就是说，但与OS也就是说。DNMT3A甲基化与去底物同时依然存在时仅与HMA 疗法催化也就是说，所以DNA底物数量是甲基化因素HMA敏感性性的原因。ASXL1甲基化可资料系统性疗法催化不佳和OS，TP53甲基化比方说与妨碍结果也就是说。10天的地西他埠头疗法可抑制所有TP53甲基化确诊的疗法催化，辨识HMA敏感性有可能与TP53功能受损有关。特异体甲基化不因素HMAs的疗法决策者，但可提醒换到用来得强或要强的疗法战略或是依然存在编导体甲基化时换到用特异性醯疗法。确诊2有ASXL1甲基化，Dreamcast有可能是最佳并不只能。疗法催化资料系统性资料系统性疗法催化和HMAs后适应环境极为重要，可以调整形体的危在旦夕性疗法。最近有人提单单HMA不甘心后资料系统性结果的作法，即HMA后仿真，都有６个变量：年岁、一般静止状态、复杂细十面体遗传专攻家（＞3个间歇性）、自体许多现代细十面体＞20%、血栓可用和献血依赖。该仿真虽已被推测，但应用尚能不广泛。该仿真将HMA不甘心MDS病患者分为极低危和很高危，里面位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA不甘心管理HMA不甘心后的疗法并不只能很少，推荐临床资料系统性，如果无法也就是说资料系统性则换到用大力支持疗法、促红细十面体转换到成药剂（ESAs）、HSCT、很高或极低mg抑制生素、来那度醯和扭曲去底物药剂疗法顺序排列。疗法不甘心后顺利完成来得进一步疗法决策者时，必才可顺利完成齐备的临床体检、与病患者和其看管者来得好探讨、具体病患者一个人并不只能、一贯和意愿。最佳大力支持疗法包含ESAs、促血栓转换到成药剂，可保障其余部分确诊的孤独质量和适应环境，茹其适可用静止状态差或有严重因素肝硬化病患者。确诊2年岁虽大，但静止状态好且尽力疗法。HSCTMDS病患者多超过70岁，有合并症且过分虚弱，仅小其余部分适合Dreamcast，即便供者并不只能来得广泛、函数调用计划可能性较自幼亦如此，但HMA不甘心后行HSCT的确可来得长适应环境。回顾性系统性辨识，3年无住院适应环境率为23.8%，但TP53甲基化者在HSCT后适应环境较差、住院较早，因此必才可优劣此类病患者Dreamcast的可能性与获益。很高mg抑制生素强AML由此可知抑制生素可用HMA不甘心后MDS亦有引述，里面位适应环境8.9个月初。近有资料系统性引述，307例MDS，31 %IPSS极低危组成员，HMA不甘心后获得阿糖十面体蛋白酶+蒽环类药剂（7+3）、里面很高mg阿糖十面体蛋白酶或核酸类似常为疗法，里面位OS 10.8个月初，ORR 41%。妨碍生存率因素包含妨碍细十面体遗传专攻家、年岁≥65岁和里面mg阿糖十面体蛋白酶，规格mg氟法拉埠头疗法HMA不甘心MDS时危险性比较大。极低mg抑制生素HMA不甘心后极低mg皮下ARA-C疗法并不强于大力支持疗法，缺乏疗法催化，里面位OS为7.4个月初。ARA-C与其他药剂建立联系亦无较好结果，但建立联系极低mg氟法拉埠头时ORR达44%，OS为10个月初。来那度醯极低危MDS对ESAs和HMA 疗法MRSA/难兴时，可顾虑托那度醯，即便斯塔夫基十面体蛋白酶不甘心后，托那度醯也可良好对乙酰氨基酚，但在非del5q的MDS只有12%的红系缓解，OS87个月初。HMA不甘心很高危 MDS里面，托那度醯在del5q病患者有较很高疗法催化率（40%），甚至达CR。很高mg托那度醯可抑制33%HMA 难兴MDS达mCR。确诊2有del5q沃克，斯塔夫基十面体蛋白酶疗法有催化，虽有血细十面体减低，但许多现代细十面体＜5％。序贯用作去底物药剂由于HMA不甘心后或据传年或肌肉静止状态不佳者缺乏也就是说临床资料系统性，因此可顾虑换到用其他去底物药剂疗法，但结果并不理想，如下和文确诊4上图。小型资料系统性辨识，斯塔夫基十面体蛋白酶不甘心后地西他埠头疗法催化<30%，但这些资料系统性对HMAMRSA下定义并不有用。斯塔夫基十面体蛋白酶和地西他埠头发挥作用前提有些质不同，结论提醒斯塔夫基十面体蛋白酶只有弹出DNA时才有疗法发挥作用，与地西他埠头发挥作用前提有隔开。所有确诊均辨识，当第二种HMA序贯用作时，来得长HMA疗法时两者之间可增加疗法催化。确诊3便是HMA不甘心后如何并不只能临床资料系统性？病患者男，74岁，诊疗MDS-EB II和IPSS-R很高危，获得斯塔夫基十面体蛋白酶24个月初，无血液循环和细十面体遗传专攻家催化，中共计中央组成员织部自体见20%许多现代细十面体，核型正常人。病患者PS 2，无体甲基化，投身guadicitabine3期资料系统性，IgG为极低mgARA-C。病患者分入guadecitabine组成员，60mg/m2共计5天，皮射，每28恰巧天数。疗法对乙酰氨基酚良好，有一定自体依赖性，无其他危险性。来得进一步去底物药剂HMAs是首类可缓解MDS结果的药剂，随后逐渐浮现了来得进一步去底物药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟蛋白酶结合，体内暴露时两者之间短，对原先发AML和很高危 MDS有疗法发挥作用。２期资料系统性结果初步辨识对HMA不甘心后MDS有一定，危险性与规格HMAs隔开。原先药ASTX727将十面体核嘧啶核蛋白酶脱氨酶与地西他埠头结合，可来得长地西他埠头准确性，1期资料系统性里面疗法HMA不甘心MDS，ORR32%。确诊4便是HMA不甘心后如何并不只能临床资料系统性？病患者女，70岁，诊疗MDS-EB II，12天数规格mg斯塔夫基十面体蛋白酶疗法后忽视疗法催化，病患者静止状态不佳，外周血许多现代细十面体20%，获得3天数地西他埠头20mg/m2 /d×5天疗法，住院无缓解，月里1天数极低mgARA-C后浮现难辨梭状芽十面体酵母感染，随后转变带进白血病，WBC 140000/µL明显渐增，外周血许多现代细十面体63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，获得羟基苯基2000mg/d减低白细十面体。甲基化系统性推断出IDH2 R172K甲基化，投身临床资料系统性，分入恩西天极 100mg/d，28恰巧天数疗法组成员，此时羟基苯基疗法已2周，因感染抑制菌素疗法。恩西天极疗法8时才WBC恢复正常人，外周血许多现代细十面体4%，血栓正常人，疗法里面无并存性疾病，多半仍才可献血，自体许多现代细十面体13%，多为髓系细十面体，虽有内细胞膜间歇性，但亦有丝状和成熟粒细十面体。HMA不甘心时重原先审计很有必要，有可能时会推断出来得进一步疗法抑制癌药常为。抑制剂疗法IDH2和IDH1醯恩西天极（AG-221）是吗啡软性的甲基化IDH2醯，IDH2甲基化见诸＜10%MDS，恩西天极对MDS有促并存发挥作用，ORR40-50%，FDA批准其疗法具有IDH2甲基化的住院AML。确诊4病患者投身3期资料系统性，换到用IDH1醯Ivosidenib疗法。虽然MDS于其IDH1/IDH2甲基化确诊极少，但醯却可归因于很很高的疗法催化率。有关恩西天极疗法MDS的资料系统性仍在顺利完成里面。编导体依赖性药剂MDS都有编导体突变甲基化，突变型/变异和生存率两者之间有良好也就是说性，因此是比较理想的疗法抑制癌药常为。RNA编导依赖性的危险性催化（主要是眼睛危险性）在E7107的资料系统性里面比较具体，但H3B-8800（SF3B复合常为闭环剂）的资料系统性里面却无法推断出也就是说危险性。早先二项资料系统性推测，TGFβ醯luspatercept和sotatercept疗法IPSS-极低危MDS（ESA和HMAs难兴）有良好的临床活性。BCL2依赖性Venetoclax （ABT199）是吗啡BCL2醯，主要疗法慢性淋巴细十面体白血病，体外对很高危MDS的之前体细十面体有促甲基化发挥作用，与极低mg抑制生素或HMA建立联系可合理疗法住院AML和MDS，对多线疗法病患者ORR21%。Venetoclax建立联系斯塔夫基十面体蛋白酶或地西他埠头疗法据传年初兴AML，CR率61%。上述结果加强了venetoclax疗法HMA不甘心MDS的资料系统性。多丝氨酸依赖性Rigosertib （ON- 01910.Na）可受阻Polo由此可知丝氨酸、Akt和PI3丝氨酸活性。资料系统性辨识可减低住院难兴 MDS的自体许多现代细十面体，与最佳大力支持疗法相比，可缓解HMAs不甘心MDS病患者的OS。抑制病毒疗法抑制病毒体检点PD-1/PD-L1和CTLA-4因素T细十面体活化和抑制抑制病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过传达，茹其是HMA不甘心后。因此有临床资料系统性准备审计抑制病毒体检点醯疗法HMA不甘心MDS，如德瓦鲁抑制肿瘤、伊匹抑制肿瘤、纳武利茹抑制肿瘤 、阿替利虹抑制肿瘤和努博利虹抑制肿瘤。斯塔夫基十面体蛋白酶和地西他埠头上调抑制病毒体检点分子传达，上述抑制体单药或与HMAs建立联系疗法MDS辨识了一定疗法活性，最终结果仍才可才会。原先抑制生素交联阿糖十面体蛋白酶和CPX-351已获FDA批准疗法神经性AML和MDS，能缓解对乙酰氨基酚性和实证，可顾虑可用HMA不甘心MDS的疗法。其它疗法战略为了依靠对HMAs的疗法催化，应顾虑HMAs依靠疗法或投身协同药剂以克服神经性MRSA， 如托那度醯对斯塔夫基十面体蛋白酶疗法催化忽视病患者有疗法发挥作用，但其他药剂暂无特别是在。结语HMA不甘心后住院/难兴MDS病患者应顾虑参加临床资料系统性，同时获得融洽随访，因为无论疗法是不是合理，都可通过大力支持疗法缓解住院，此外要与病患者及其看管者详细探讨临床资料系统性的细质，以增加病患者疗法依从性。以外有很多资料系统性药剂可用HMAs不甘心 MDS的疗法，虽然其余部分辨识了疗法潜能，但大其余部分仍有待大幅度审计。HMA疗法不甘心MDS 病患者的结果良好，少有疗法并不只能，因此要加强一线HMA疗法管理，获得适当的mg和依靠疗法，有可能时会减低MRSA发生。HMA不甘心下回根据细十面体遗传专攻家和分子专攻并不只能大幅度形体的抑制剂疗法。许多现代单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.