Blood：去甲基化外科手术失败后，MDS应如何外科手术？

去氨化制剂 （HMAs） 索科利夫卡胚羟基和地西他松是肾脏水肿精神状态综合症（MDS）的基准病患，很低毒 、可诱导小儿科缓解（HI）和延长中老年病人存活，但不能去掉复制，如不与甲状腺干细胚植入（HSCT）为首亦不能大治愈MDS。临床实践里，HMAs有病患加成并能长期可维持病患加成的MDS 病人不足一半，并不一定根本无法可维持6-24个同年，开刀难大治病人的存活不长。博洛尼亚Santini讲师在BLOOD杂志以4份病人展开了对HMA败北MDS病患的详细阐述。病人1便是无临床科学研究情况下，如何病患HMA败北病人？（较高危MDS）病人女，70岁，IPSS里危II MDS，常在多系水肿精神状态（三体8和18%肾脏【BM】有一点注意细胚，SRSF2和ASXL1基因突变），参与临床科学研究放弃8短周期基准血糖索科利夫卡胚羟基+艾曲波帕病患，结果里性粒细胚减少，血小板无缓解，肾脏有一点注意细胚轻度减少，病人无肝硬化，一般精神状态好。末期随访发现外周血有一点注意细胚4%，肾脏的发展为30% 有一点注意细胚。当时并无具体临床科学研究，病人Sorror很低分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同年后，该病人单单现严重血小板减少，放弃半相合植入，植入年前未化疗，行氟达拉松+白消安+噻替派后处理。植入成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚酯、环胚素和环磷酰羟基病患。2个同年内，该病人白细胚计数器恢复正常，肾脏内无有一点注意细胚，Karnowsky很低分90%。该病人HMA败北后的发展为AML，以较高龄且营养不良未遏制精神状态下放弃植入病患，再度给予16个同年存活。因此，很有一点思考植入在此类病人里的效用。病人2便是无临床科学研究情况下，如何病患HMA败北病人？ （很低危MDS）病人女，80岁，病症MDS常在多系水肿精神状态，三体8，4% BM有一点注意细胚，IPSS INT-1，IPSS-R 里危，偶尔只需献血。红细胚降解刺激剂（ESA）病患2个同年无效，表述为难大治，放弃索科利夫卡胚羟基100 mg/m2皮射3个同年，无HI，放弃9个同年基准血糖索科利夫卡胚羟基病患，营养不良比较稳定12个同年后Hb和ANC再度减少，疑为的发展，肾脏穿刺及活检见肾脏水肿极度减少，但有一点注意细胚未增加，细胚分子生物学见三体8，新发现del5q，予胆红素病患，Hb短暂正常后又只需献血病患。梅那度羟基10mg/d病患6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血小板160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻不显损毁。很低安全性MDS贫血病人对ESAs病患有加成只需要几周时之间，使用HMA年前至少只需病患8周，HMA败北后要重新全盘审计肾脏及细胚分子生物学，确实会有属于自己发现。长期HMAs病患较少诱导肾脏很低水肿，精神状态复制水肿使得类似物病患有了机遇。HMAs病患管理工作HMAs病患里只需顺利完成管理工作以可避免病患败北，有数错误的制剂血糖、使用可行性、审计时之间和说明致病表述等。上铭里的病人2过要到地确认了病患败北。审计时之间MDS病患加成的之后审计结果应在基准血糖地西他松20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡胚羟基75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6短周期后，过要到审计确实无法监测单单确实单单现的病患加成，而HMAs病患加成大部份在4－6短周期时给予，也有确实更晚。过要到停止病患可致病患加成快速减损，再度HMAs病患并不一定无效。HMA病患期之间只需密切随访，并不一定只只需单纯监测是不是再度再次发生严重白细胚减少和/单单现有一点注意细胚。肾脏审计之每隔≥6个同年，如有疑为的发展可提年前审计。血糖和使用可行性虽然几种HMAs用量和使用可行性已顺利完成过审计，但各科学研究得单单的结果相互矛盾，且缺少大型随机科学研究数据。增强HMA病患梯队病患时，经验性将HMAs与其他制剂如分组蛋白去乙酰化趋化因子羟基、来那度羟基或细胚物为首，对结果并无显着缓解效用。目年前有3期科学研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax为首使用梯队病患MDS。HMA致病表述即使HMA病患可行性错误、病患有限，仍会再次发生病患败北：（1）原发致病：病患后无HI，的发展为AML（＞20% BM有一点注意细胚），或的发展为更较高危MDS，或病患4-6短周期营养不良仍为比较稳定，或肾脏很低水肿且全白细胚减少；（2）所致致病：初始给予病患加成 （CR、mCR、PR、HI）并可维持病患，无病患里断或病患之每隔＞5周，单单现上述任何观感即为致病。无论是很低危还是较高危MDS，索科利夫卡胚羟基或地西他松病患可借单单现致病，致病后病患有一点进一步科学研究，但HMAs致病程序由此可知不说明，如果去氨化是HMAs主要效用程序，就只需劳其重视不显小调节。DNA氨化DNA去氨化或主因氨化模式与HMAs病患加成缺少具体性，Santini讲师指出CMML地西他松病患加成可通过基线氨化区域（DMRs）假设是致病或病患脆弱。DMRs并非位于转录，而是位于增强子和基因之间区域，原发和所致HMA致病的不显小分子生物学改变是不是相同有待进一步确认。科学研究标示单单，甲状腺年前体细胚（HPC）短周期静止与索科利夫卡胚羟基原发致病有关，由整联蛋白a5回波途径介导，这确实被选为病患抗病毒。HMAs即便适当也不能铲除复制甲状腺，但可恢复很低基因突变负重HPC的功能性甲状腺，主要是因为改变了HPC亚复制结构。脱氧核糖核酸酪氨酸趋化因子和膜船运子好在也可环境因素HMA病患加成，可推测与脱氧核糖核酸-三氨摄取有关，进而导致地西他松+胚羟基脱氨趋化因子羟基的应使用。HMAs病患加成和体基因突变90%的MDS给予性体基因突变会环境因素不显小分子生物学、涡轮机MDS病理生理学和HMA病患加成/致病。TET2基因突变与DNA主因氨化和HMA病患加成具体，但与OS无关。DNMT3A基因突变与去氨化同时共存时仅与HMA 病患加成具体，所以DNA氨化数量是基因突变环境因素HMA脆弱性的原因。ASXL1基因突变可假设病患加成不佳和OS，TP53基因突变同样与不当结果具体。10天的地西他松病患可诱导所有TP53基因突变病人的病患加成，标示单单HMA脆弱确实与TP53功能损毁有关。特异体基因突变不环境因素HMAs的病患决断，但可定时引入更强或强于的病患策略或是共存剪接体基因突变时引入特异性羟基病患。病人2有ASXL1基因突变，植入确实是最佳为了让。病患加成假设假设病患加成和HMAs后存活关键性，可以变动个体化的挽救性病患。最近有人提单单HMA败北后假设结果的方法，即HMA后基本概念，包含６个变量：年岁、一般精神状态、复杂细胚分子生物学（＞3个精神状态）、肾脏有一点注意细胚＞20%、血小板计数器和献血依赖。该基本概念虽已被确认，但应使用由此可知不广泛。该基本概念将HMA败北MDS病人分为很低危和较高危，里位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA败北管理工作HMA败北后的病患为了让很少，推荐临床科学研究，如果不会具体科学研究则引入赞成病患、胆红细胚降解制剂（ESAs）、HSCT、较高或很低血糖化疗、来那度羟基和改变去氨化制剂病患先后顺序。病患败北后顺利完成属于自己病患决断时，必只需顺利完成充分利用的临床核对、与病人和其护理人员者充分讨论、说明病人个人为了让、消极态度和意愿。最佳赞成病患有数ESAs、胆血小板降解制剂，可保证部份病人的生活质量和存活，劳其适使用精神状态劣或有严重肝硬化病人。病人2年岁虽大，但精神状态好且坚持病患。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小部份适合植入，即便供者为了让更广泛、后处理可行性安全性较丧父亦如此，但HMA败北后行HSCT的确须要存活。回顾性研究标示单单，3年无开刀存活率为23.8%，但TP53基因突变者在HSCT后存活很很低、开刀较要到，因此必只需权衡此类病人植入的安全性与获益。较高血糖化疗强AML样化疗使用HMA败北后MDS亦有报道，里位存活8.9个同年。近有科学研究报道，307例MDS，31 %IPSS很低危分组，HMA败北后给予阿糖胚羟基+蒽环类制剂（7+3）、里较高血糖阿糖胚羟基或脱氧核糖核酸类似物病患，里位OS 10.8个同年，ORR 41%。不当病状环境因素有数不当细胚分子生物学、年岁≥65岁和里血糖阿糖胚羟基，基准血糖氯法拉松病患HMA败北MDS时刺激性很大。很低血糖化疗HMA败北后很低血糖皮下ARA-C病患并不相对于赞成病患，缺少病患加成，里位OS为7.4个同年。ARA-C与其他制剂为首亦无较差结果，但为首很低血糖氯法拉松时ORR平均44%，OS为10个同年。来那度羟基很低危MDS对ESAs和HMA 病患致病/难大治时，可考虑梅那度羟基，即便索科利夫卡胚羟基败北后，梅那度羟基也可良好不耐，但在非del5q的MDS只有12%的红系缓解，OS87个同年。HMA败北较高危 MDS里，梅那度羟基在del5q病人有较较高病患加成率（40%），甚至平均CR。较高血糖梅那度羟基可诱导33%HMA 难大治MDS达mCR。病人2有del5q复制，索科利夫卡胚羟基病患有加成，虽有白细胚减少，但有一点注意细胚＜5％。序贯使用去氨化制剂由于HMA败北后或中老年或身体精神状态不佳者缺少具体临床科学研究，因此可考虑换用其他去氨化制剂病患，但结果并不难得，如下铭病人4所示。小型科学研究标示单单，索科利夫卡胚羟基败北后地西他松病患加成则有30%，但这些科学研究对HMA致病表述并不精确。索科利夫卡胚羟基和地西他松效用程序有些不显不同，证据定时索科利夫卡胚羟基只有插入DNA时才有病患效用，与地西他松效用程序有隔开。所有病人均标示单单，当第二种HMA序贯使用时，延长HMA病患时之间可增加病患加成。病人3便是HMA败北后如何为了让临床科学研究？病人男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R较高危，给予索科利夫卡胚羟基24个同年，无血液和细胚分子生物学加成，复查肾脏见20%有一点注意细胚，核型正常。病人PS 2，无体基因突变，加入guadicitabine3期科学研究，对照分组为很低血糖ARA-C。病人分入guadecitabine分组，60mg/m2总共5天，皮射，每28天一短周期。病患不耐良好，有一定肾脏抑止，无其他刺激性。属于自己去氨化制剂HMAs是首类可缓解MDS结果的制剂，随后逐渐单单现了属于自己去氨化制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他松与脱氧鸟羟基结合，体内曝露时之间更长，对新发AML和较高危 MDS有病患效用。２期科学研究结果初步标示单单对HMA败北后MDS有一定，刺激性与基准HMAs隔开。新药ASTX727将胚核嘧啶核羟基脱氨趋化因子与地西他松结合，须要地西他松比较稳定性，1期科学研究里病患HMA败北MDS，ORR32%。病人4便是HMA败北后如何为了让临床科学研究？病人女，70岁，病症MDS-EB II，12短周期基准血糖索科利夫卡胚羟基病患后减损病患加成，病人精神状态不佳，外周血有一点注意细胚20%，给予3短周期地西他松20mg/m2 /d×5天病患，病情无缓解，接下来1短周期很低血糖ARA-C后单单现难辨梭状芽胚杆菌传染，随后转换被选为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血有一点注意细胚63%，Hb 6.8 g/dL，血小板39×109 /L，给予羟基脲2000mg/d减少白细胚。基因突变研究发现IDH2 R172K基因突变，加入临床科学研究，分入恩西；也 100mg/d，28天一短周期病患分组，此时羟基脲病患已2周，因传染抗菌素病患。恩西；也病患8都于WBC恢复正常，外周血有一点注意细胚4%，血小板正常，病患里无分化综合征，偶尔仍只需献血，肾脏有一点注意细胚13%，多为髓系细胚，虽有水肿精神状态，但亦有杆状和成熟粒细胚。HMA败北时重新审计很有前提，确实会发现属于自己病患抗病毒。类似物病患IDH2和IDH1羟基恩西；也（AG-221）是施打为了让性的基因突变IDH2羟基，IDH2基因突变载于＜10%MDS，恩西；也对MDS有胆分化效用，ORR40-50%，FDA批准其病患具有IDH2基因突变的开刀AML。病人4病人加入3期科学研究，引入IDH1羟基Ivosidenib病患。虽然MDS常在IDH1/IDH2基因突变病人有限，但羟基却可产生很较高的病患加成率。有关恩西；也病患MDS的科学研究仍在顺利完成里。剪接体抑止制剂MDS常有剪接体基因基因突变，基因型/表型和病状之间有良好具体性，因此是比较难得的病患抗病毒。RNA剪接抑止的刺激性加成（主要是眼睛刺激性）在E7107的科学研究里比较说明，但H3B-8800（SF3B核糖体调节剂）的科学研究里却不会发现具体刺激性。近来二项科学研究确认，TGFβ羟基luspatercept和sotatercept病患IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难大治）有很好的临床活性。BCL2抑止Venetoclax （ABT199）是施打BCL2羟基，主要病患慢性淋巴细胚白血病，体外对较高危MDS的年前体细胚有胆不可逆转效用，与很低血糖化疗或HMA为首可适当病患开刀AML和MDS，对多线病患病人ORR21%。Venetoclax为首索科利夫卡胚羟基或地西他松病患中老月底大治AML，CR率61%。上述结果胆进了venetoclax病患HMA败北MDS的科学研究。多激趋化因子抑止Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样激趋化因子、Akt和PI3激趋化因子活性。科学研究标示单单可减少开刀难大治 MDS的肾脏有一点注意细胚，与最佳赞成病患相比，可缓解HMAs败北MDS病人的OS。特异性病患特异性核对点PD-1/PD-L1和CTLA-4环境因素T细胚酪氨酸和抗特异性，PD-1和CTLA-4在 MDS过理解，劳其是HMA败北后。因此有临床科学研究正在审计特异性核对点羟基病患HMA败北MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利劳抗肿瘤 、阿替利凤抗肿瘤和帕博利凤抗肿瘤。索科利夫卡胚羟基和地西他松上调特异性核对点分子理解，上述抗体单药或与HMAs为首病患MDS标示单单了一定病患活性，之后结果仍只需准备好。新化疗导电阿糖胚羟基和CPX-351已获FDA批准病患所致AML和MDS，能缓解不耐性和持续性，可考虑使用HMA败北MDS的病患。其它病患策略为了可维持对HMAs的病患加成，应考虑HMAs可维持病患或加入相互配合制剂以克服所致致病， 如梅那度羟基对索科利夫卡胚羟基病患加成减损病人有病患效用，但其他制剂暂无显着。摘录HMA败北后开刀/难大治MDS病人应考虑参加临床科学研究，同时给予密切随访，因为无论病患是不是适当，都可通过赞成病患缓解病情，此外要与病人及其护理人员者详细讨论临床科学研究的细节，以增加病人病患依从性。目年前有很多科学研究制剂使用HMAs败北 MDS的病患，虽然部份标示单单了病患潜能，但大部份仍有待进一步审计。HMA病患败北MDS 病人的结果很劣，鲜有病患为了让，因此要进一步提高梯队HMA病患管理工作，给予错误的血糖和可维持病患，确实会减少致病再次发生。HMA败北先根据细胚分子生物学和分子学为了让进一步个体化的类似物病患。有一点注意单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.